BACA JUGA:Jelang Konklaf: Antara Polarisasi Gereja dan Krisis Iman
Setahun kemudian, ia bergabung dalam misi di Trujillo, Peru, sebagai direktur proyek formasi bersama untuk para calon Augustinian dari vikariat Chulucanas, Iquitos, dan Apurímac.
Pada 1999, Prevost kembali ke Amerika Serikat untuk menjabat sebagai Prior Provinsial Ordo Augustinian di Chicago.
Dua setengah tahun kemudian, dalam Kapitel Jenderal Ordo Santo Augustinus, ia terpilih sebagai Prior Jenderal dan dikukuhkan kembali pada 2007 untuk masa jabatan kedua.
BACA JUGA:Jelang Konklaf: Arahkan Gereja di Persimpangan Zaman
Pada Oktober 2013, ia kembali ke Provinsi Augustinian di Chicago dan menjabat sebagai direktur formasi di Biara Santo Augustinus, penasihat pertama, dan vikaris provinsial.
Di tahun 2014, Paus Fransiskus mengangkatnya sebagai Administrator Apostolik Chiclayo, Peru, dan kemudian mentahbiskannya sebagai uskup.
Ia lalu dipercaya menjadi anggota berbagai lembaga penting di Vatikan, termasuk Kongregasi untuk Klerus dan Kongregasi untuk Para Uskup.
BACA JUGA:Paus Fransiskus: Perjuangan Sembuhkan Luka Lama Gereja
Pada 30 Januari 2023, Paus memanggilnya ke Roma untuk menjabat sebagai Prefek Dikasteri untuk Para Uskup dan Presiden Komisi Kepausan untuk Amerika Latin, serta mengangkatnya sebagai Uskup Agung.
Paus Fransiskus mengangkatnya menjadi Kardinal dalam Konsistori pada 30 September 2023 dan memberikan kepadanya Diakonia Santo Monika.
Ia resmi mengambil alih diakonia tersebut pada 28 Januari 2024.
Pada 6 Februari 2025, ia ditunjuk sebagai Uskup Suburbikaria Albano, dan hanya tiga hari kemudian ia memimpin Misa besar di Lapangan Santo Petrus dalam rangka Yubileum Angkatan Bersenjata.
BACA JUGA:Paus Fransiskus: Kesederhanaan Sampai Akhir Hayat
Meskipun dikenal sebagai pribadi yang tenang dan sederhana, Prevost memiliki pengaruh besar dalam Gereja.
Ia digambarkan sebagai "kandidat moderat” yang mampu menjembatani berbagai kubu di Vatikan.